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    本發明係關於式(I)化合物：□之工業合成方法及晶形I，亦及其相關游離鹼之晶形I。本發明提供藥物。
    公开号:TW201302702A
    申请号:TW101120546
    申请日:2012-06-07
    公开日:2013-01-16
    发明作者:Nicolas Robert；Jean-Michel Lerestif；Jean-Pierre Lecouve；Marina Gaillard；Luo Yike Mani；Philippe Letellier；Mathieu Boiret
    申请人:Servier Lab；
    IPC主号:C07C309-00
    专利说明:
    4-{3-[順-六氫環戊[C]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺鹽酸鹽之晶形及其合成方法及含彼之醫藥組合物
    本發明係關於一種工業合成式(I)之4-{3-[順-六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺鹽酸鹽之方法：
    本發明亦係關於4-{3-[順-六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺鹽酸鹽之晶形I，及其製備方法，亦係關於含彼之醫藥組合物。
    另外，式(I)化合物之游離鹼之晶形I亦係藉由本發明之方法得到，且形成本發明之組成部分，含彼之醫藥組合物亦為其組成部分。
    4-{3-[順-六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺與中樞組織胺激導性系統在活體內具有相互作用之特性。此等特性為其在中樞神經系統中提供活性，更尤其在治療與腦老化及神經退化性疾病相關之認知障礙中。
    4-{3-[順-六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺及其草酸鹽形式之製備及其治療用途已描述於專利申請案WO 2005/089747中。
    鑒於此化合物之醫藥價值，重要的是，能夠藉助可容易地轉化為工業規模之有效合成方法得到該化合物，以良好的生產率生產4-{3-[順-六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺鹽酸鹽，且具有極佳純度。
    亦為重要的是，能夠得到4-{3-[順-六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺鹽酸鹽之經良好界定、極佳地可再現的晶形，其具有富有價值之過濾特性，且易於調配。
    專利申請案WO2005/089747描述自4-羥苯甲腈開始以三步驟得到4-{3-[順-六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺草酸鹽，在經歷O-烷基化反應後，與八氫環戊[c]吡咯型環系統偶聯，以形成4-{3-[順-六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲腈。最後使後者化合物進行鹼水解，以產生4-{3-[順-六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺，使其以草酸鹽形式結晶。此等三步驟之產率為46.6%。
    本發明係關於一種新型工業合成方法，該方法生產從製藥的觀點看具有極佳純度之4-{3-[順-六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺鹽酸鹽且從工業觀點看以高效生產。憑藉此方法可確保極低水平之遺傳毒性雜質，其與管理要求相容。
    更具體言之，本發明係關於一種工業合成式(I)化合物之方法： 該方法之特徵為式(II)化合物： 與氨在高於100℃之溫度下反應，以形成式(III)化合物： 使其還原以產生式(IV)之雙環胺： 隨後，使後者化合物：-在鹼性條件下於極性介質中與式(V)化合物進行偶聯反應， 其中Y代表-CH2-Hal，其中Hal為鹵素或基團-CH2-OSO2-R，其中R為(C1-C6)烷基基團或-C6H4-CH3基團，-或於酸性介質中與式(V')化合物進行還原胺化作用： 其中R'及R"獨立於彼此代表(C1-C6)烷基基團，或R'及R"一起形成基團-(CH2)n-，其中n=2-3，或基團R'及R"之一者代表氫原子，另一者代表(C1-C6)烷基基團，-或與式(V")化合物進行還原胺化作用： 以產生式(I)化合物之游離鹼，其置於HCl存在下，以形成式(I)化合物，使其以固體形式分離。
    在本發明之一項較佳實施例中，使在式(II)化合物與氨之反應結束時所得反應混合物進行熱解。正在論及之熱解較佳係在高於或等於200℃之溫度下進行，及更佳地在高於或等於280℃之溫度下進行。
    有利地使式(III)化合物在氫及金屬或含金屬之觸媒存在下轉化為式(IV)化合物。
    式(IV)化合物較佳為4-(3-氯丙氧基)苯甲醯胺。
    式(IV)化合物與式(V)化合物之偶聯反應較佳係在碳酸鹽、胺或氫氧化物存在下進行。在較佳的碳酸鹽、胺及氫氧化物中，可提及碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺、吡啶、氫氧化鉀、氫氧化鈉及氫氧化鋰。甚至更佳地，式(IV)化合物與式(V)化合物之偶聯反應係在碳酸鉀或三乙胺存在下進行。此外，此反應有利地在一種由一種或多種選自水、醇、酮、醚、醯胺、DMSO及乙腈之極性溶劑組成之極性介質中進行。較佳之醇為甲醇、乙醇、異丙醇及丁醇。較佳之溶劑亦包括酮中之丙酮及甲基乙基酮，醚中之四氫呋喃、甲基四氫呋喃及環戊基甲醚，亦及醯胺中之N-甲基-2-吡咯啶酮。甚至更佳地，式(IV)化合物與式(V)化合物之偶聯反應係在水/乙腈混合物或水/異丙醇混合物中進行。
    在式(IV)化合物與式(V')化合物之還原胺化作用(於酸性介質中)之情況中，後者較佳為4-(3,3-二乙氧基丙氧基)苯甲醯胺。
    而且，自式(I)化合物之游離鹼在HCl存在下形成鹽之步驟較佳發生於一種選自水、丙酮及醇之溶劑中。較佳之醇為甲醇、乙醇及異丙醇。就此鹽形成步驟，丙酮及異丙醇尤其更佳。
    視情況地，將在鹽形成步驟結束時分離之式(I)化合物進行再結晶。
    重要的是，強調此合成方法可以令人滿意之產量，以工業規模僅得到化合物4-{3-[順-六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺，而非其反式同系物。除此優勢外，其可使存在於批次中之遺傳毒性雜質(尤其4-(3-氯丙氧基)苯甲醯胺)遠遠低於規定門檻。
    式(V)化合物(其中Y代表基團-CH2-OSO2-R，其中R為(C1-C6)烷基基團或-C6H4-CH3基團)及式(V')化合物在合成式(I)化合物過程中為新穎且作為中間產物。式(V")化合物在合成式(I)化合物過程中亦作為中間產物。
    本發明亦係關於根據上述方法所得到之4-{3-[順-六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺鹽酸鹽之晶形I。此晶形為經良好界定的、絕對可再現的，且因此具有富有價值之過濾、乾燥、穩定性特性，且易於調配。
    式(I)化合物之晶形I的特徵在於具有如下繞射線(布拉格(Bragg's)角2θ，以度數±0.2°表示)之X-射線粉末繞射圖：16.97°、17.84°、18.90°、20.32°、23.87°、27.10°、27.86°及30.34°。
    更具體言之，4-{3-[順-六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺鹽酸鹽之晶形I的特徵進一步在於以下X-射線粉末繞射圖，該X-射線粉末繞射圖係使用具有X'Celerator偵測器之PANalytical X'Pert ProMPD繞射儀測定，且依據射線位置(布拉格(Bragg's)角2θ，以度數±0.2°表示)及晶面間距d(以Å表示)表示：
    除此之外，4-{3-[順-六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺鹽酸鹽之晶形I已由拉曼光譜表徵。在如下位置發現顯著峰：1676 cm-1、1606 cm-1、1564 cm-1、1152 cm-1、830 cm-1及296 cm-1。
    或者，4-{3-[順-六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺鹽酸鹽之晶形I的特徵在於具有以上給出的8個顯著線之X-射線粉末繞射圖，亦及由在位置1606 cm-1或1676 cm-1具有顯著峰之拉曼光譜。
    得到此晶形之優勢在於可以尤其快速且有效過濾，而且可以製備具有一致性且具再現性組合物的醫藥調配物，當彼等調配物用於口服投與時尤其有利。而且4-{3-[順-六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺鹽酸鹽之晶形I具有引人注意之速溶特性。
    由此得到之晶形足夠穩定，因此不需要溫度、光線、濕度或含氧量之特殊要求即可延長儲存期限。更具體言之，已發現4-{3-[順-六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺鹽酸鹽之晶形I在以下條件下，在長達18個月期間極其穩定：-25℃，濕度60%，雙層聚乙烯袋，-30℃，濕度65%，雙層聚乙烯袋，-30℃，濕度85%，雙層聚乙烯袋。
    本發明之另一態樣係關於根據上述方法所得到之4-{3-[順-六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺之游離鹼之晶形I。此晶形係經良好界定，且具有極佳再現性。在上述式(I)之鹽酸鹽之合成方法過程中得到此晶形並分離時，可清除存在於批料中之很大比例之遺傳毒性雜質。
    式(I)化合物之游離鹼之晶形I的特徵在於其X-射線粉末繞射圖具有以下繞射線(布拉格(Bragg's)角2θ，以度數±0.2°表示)：6.25°、12.55°、17.74°、18.19°、19.43°、20.72°、21.00°、23.50°及27.00°。
    更具體言之，4-{3-[順-六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺之游離鹼之晶形I的特徵進一步在於以下X-射線粉末繞射圖，其中該X-射線粉末繞射圖係使用具有X'Celerator偵測器之PANalytical X'Pert Pro MPD繞射儀測定，且依據射線位置(布拉格(Bragg's)角2θ，以度數±0.2°表示)及晶面間距d(以Å表示)表示：
    此外，4-{3-[順-六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺之游離鹼之晶形I已由拉曼光譜表徵。在如下位置發現顯著峰：292 cm-1、618 cm-1、1045 cm-1、1483 cm-1、1568 cm-1、1683 cm-1。
    或者，4-{3-[順-六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺之游離鹼之晶形I的特徵在於具有以上給出的9個顯著線之X-射線粉末繞射圖，亦及由在位置1683 cm-1具有顯著峰之拉曼光譜。
    最後，4-{3-[順-六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺之游離鹼之晶形I亦已由固態NMR光譜表徵。在112.2 ppm、119.2 ppm、127.2 ppm、128.6 ppm、132.4 ppm、162.2 ppm及173.2 ppm處發現顯著峰。更確切言之，13C CP/MAS(交叉極化魔角旋轉)光譜具有以下峰(以ppm±0.2 ppm表示)：
    4-{3-[順-六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺鹽酸鹽之晶形I亦及其游離鹼之晶形I之藥理研究顯示對中樞神經系統之明顯活性，使其可在治療與腦老化及神經退化性疾病相關之認知及心理-行為障礙，亦及在治療情感障礙、注意力缺陷過動症候群、肥胖及疼痛中發揮作用。更特別標的之神經退化性疾病為阿茲海默氏病、帕金森氏症、皮克氏症(Pick's disease)、柯索考夫症(Korsakoff's disease)、路易體癡呆、額葉及皮質下癡呆、額顳葉型癡呆及血管性癡呆。
    本發明亦係關於包括作為活性成份之4-{3-[順-六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺鹽酸鹽之晶形I或其游離鹼之晶形I，連同一種或多種合適之無毒惰性賦形劑之醫藥組合物。在根據本發明之醫藥組合物中，更尤其提及彼等適用於口服、非經腸(靜脈內或皮下)或鼻投藥、錠劑或糖衣藥丸(dragées)、粒劑、舌下錠劑、膠囊、含片、栓劑、乳膏、軟膏、皮用凝膠(dermal gel)、可注射製劑、可飲用懸浮液及口嚼錠之醫藥組合物。
    有效劑量可根據病症之性質及嚴重性、投與途徑亦及患者之年齡及體重而加以變化。該有效劑量在每天一次或多次投與1 mg至100 mg之間變化。較佳地，4-{3-[順-六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺鹽酸鹽之晶形I係以2 mg、5 mg及20 mg(或，即2.25 mg、5.63 mg及22.52 mg鹽酸鹽)之日劑量(以游離鹼當量表示)投與。
    下列實例說明本發明。 製備1：4-(3-氯丙氧基)苯甲醯胺
    將10.5 kg 4-羥苯甲醯胺、10.58 kg碳酸鉀及83 kg乙腈引入反應器中。攪拌混合物，然後添加24.14 Kg 1-溴-3-氯丙烷溶液。將混合物加熱回流4小時。在熱狀態下添加水(105 L)，然後冷卻混合物至5℃並過濾。用水清洗濾餅，接著用乙腈清洗。得到粉末形式之標題產物，產率為82%。
    熔點：144℃ 製備2：4-(3-氧基丙氧基)苯甲醯胺 步驟A：4-(3,3-二乙氧基丙氧基)苯甲醯胺
    將500 mg 4-羥苯甲醯胺、1.51 g碳酸鉀、10 mL DMF及730 mg 3-氯-1,1-二乙氧丙烷添加至燒瓶中。使反應混合物在100℃下攪拌18小時，然後添加5 ml水。用乙酸乙酯萃取水相，然後收集有機相，用水清洗並在減壓下濃縮。得到粉末形式之產物，產率為89%，及化學純度為95%。
    熔點：108℃ 步驟B：4-(3-氧基丙氧基)苯甲醯胺
    將於步驟A中所得5 g產物、100 ml THF及94 ml 1N鹽酸溶液添加至燒瓶中。在環境溫度下攪拌混合物1小時。用二氯甲烷萃取水相，然後在減壓下濃縮有機相。得到固體形式之產物，產率為96%，及化學純度為95%。 實例1：4-{3-[順-六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺鹽酸鹽 步驟A：四氫環戊[c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮
    將1 kg的1,2-二甲酸乙酯環戊烷及1.02 kg的27%氨加載至高壓釜中。在高壓釜中將反應混合物在130℃之溫度下加熱至少4小時。在冷卻至60℃及減壓後，進行溶劑蒸發。然後使殘餘物在280℃下進行熱解1小時。藉由在200℃之溫度下於真空(4-12毫巴)中蒸餾而純化醯亞胺。分離後，得到標題產物，產率為96%。
    熔點：89℃ 步驟B：順-八氫環戊[c]吡咯
    將1 kg步驟A之醯亞胺、250 g亞鉻酸銅及2 L二噁烷加載至反應器中。在265℃之溫度下及在205巴之氫壓下攪拌反應混合物直至氫被完全吸收。反應器冷卻後，濾去觸媒。
    將氫化液加載至分離器中，然後添加0.37 L水。藉由添加96%硫酸將pH調整至小於3。將較低水相移去。添加2.5 L水後，藉由共沸蒸餾移除殘留二噁烷，同時監控折射率。然後藉由添加30%氫氧化鈉溶液將pH升至13。藉由與水共沸蒸餾純化標題產物，以得到30重量%溶液，產率為83%。 步驟C：4-{3-[順-六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺
    將13.35 Kg根據製備1所得之4-(3-氯丙氧基)苯甲醯胺、10.33 Kg碳酸鉀及168 Kg乙腈引入反應器中。攪拌混合物。然後添加34.74 Kg含順-八氫環戊[c]吡咯之30%性溶液、26.7 L水。將反應混合物加熱回流直至所有起始物質皆消耗。然後添加水(13.3 L)。將混合物冷卻5℃，然後過濾並用水清洗。得到固體形式之標題產物，產率為81%，及化學純度為96%。
    1 H NMR：δ(600.13 MHz；DMSO-d6；300K)：7.82(d,2H,J=9.0 Hz)；7.79(bs,1H)；7.14(bs,1H)；6.95(d,2H,J=9.0 Hz)；4.06(t,2H,J=6.5 Hz)；2.57(m,2H)；2.48(m,2H)；2.44(bt,2H,J=6.5 Hz)；2.14(bd,2H,J=7.5 Hz)；1.86(qt,2H,J=6.5 Hz)；1.65-1.55(m,3H)；1.45-1.38(m,1H)；1.37-1.30(m,2H)
    其中bs：寬單線態；bd：寬雙線態；bt：寬三線態
    由此所形成之產物之鑒定，使用實例6至8中所提供的技術，證實得到游離鹼之晶形I。 步驟D：4-{3-[順-六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺鹽酸鹽
    將14.69 Kg 4-{3-[順-六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺及122 L水引入反應器中。亦製備6.81 Kg 37%鹽酸於11.54 L水中之溶液。將13.75 Kg該酸性溶液添加至反應器中。在環境溫度下攪拌混合物1小時，然後在60℃下攪拌1小時30分鐘。以熱狀態過濾懸浮液，然後用水沖洗過濾器。然後對濾液進行溶劑轉換，保持體積不變，以得到比例為9/1之異丙醇/水。在0℃下分離產物，並用異丙醇清洗所得沈澱物。最終得到標題產物，產率為89%，及化學純度大於99%。
    由此所形成之產物之鑒定，使用實例4至5中所提供的技術，證實得到鹽酸鹽之晶形I。 步驟E：4-{3-[順-六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺鹽酸鹽
    使步驟D中所得之鹽酸鹽自異丙醇(264 kg)及水(37.4 L)之混合物中再結晶。將混合物加熱回流45分鐘。以熱狀態過濾溶液，然後用異丙醇沖洗。接著在55℃下開始結晶。使混合物保持在該溫度下40分鐘，然後冷卻至0℃。若干小時後，藉由過濾分離產物。用異丙醇清洗後，得到粉末形式之標題產物，產率為93%，及化學純度大於99%。
    熔點：213至215℃
    使用實例4至5中所提供的技術鑒定由此所形成之產物，證實得到鹽酸鹽之晶形I。 實例2：4-{3-[順-六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺鹽酸鹽 步驟A：四氫環戊[c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮
    與實例1之步驟A中所描述之製程相同。 步驟B：順-八氫環戊[c]吡咯
    與實例1之步驟B中所描述之製程相同。 步驟C：4-{3-[順-六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺
    將15.2 Kg 4-(3-氯丙氧基)苯甲醯胺、40.28 Kg含順-八氫環戊[c]吡咯之30%水溶液、63.84 kg水、21.48 kg異丙醇及14.39 kg三乙胺引入反應器中。攪拌反應混合物並加熱回流直至所用起始物質皆消耗。將反應混合物冷卻20℃，然後過濾並用異丙醇及水之混合物清洗。得到粉末形式之產物，產率為83%，及化學純度為97%。
    1 H NMR：δ(600.13 MHz；DMSO-d6；300K)：7.82(d,2H,J=9.0 Hz)；7.79(bs,1H)；7.14(bs,1H)；6.95(d,2H,J=9.0 Hz)；4.06(t,2H,J=6.5 Hz)；2.57(m,2H)；2.48(m,2H)；2.44(bt,2H,J=6.5 Hz)；2.14(bd,2H,J=7.5 Hz)；1.86(qt,2H,J=6.5 Hz)；1.65-1.55(m,3H)；1.45-1.38(m,1H)；1.37-1.30(m,2H)
    其中bs：寬單線態；bd：寬雙線態；bt：寬三線態
    由此所形成之產物之鑒定，使用實例6至8中所提供的技術，證實得到游離鹼之晶形I。 步驟D：4-{3-[順-六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺鹽酸鹽
    將16.49 Kg 4-{3-[順-六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺、16.36 kg丙酮、6.76 kg濃鹽酸水溶液及18.96 kg水引入反應器中。在50℃下攪拌並加熱混合物1小時。然後將混合物以熱狀態過濾至含57.67 kg丙酮及1.65 kg水之第二反應器中。然後使混合物回流並加入73.32 kg丙酮。回流持續10分鐘，然後冷卻至0℃。過濾產物並用丙酮清洗所得固體。得到粉末形式之產物，產率為85%，及化學純度大於99%。
    由此所形成之產物之鑒定，使用實例4至5中所提供的技術，證實得到鹽酸鹽之晶形I。 實例3：4-{3-[順-六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺鹽酸鹽 步驟A：四氫環戊[c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮
    與實例1之步驟A中所描述之製程相同。 步驟B：順-八氫環戊[c]吡咯
    與實例1之步驟B中所描述之製程相同。 步驟C：順-八氫環戊[c]吡咯鹽酸鹽
    於燒瓶中將2 g順-八氫環戊[c]吡咯溶解於10 ml乙醇中。將溶液冷卻至至0℃，及然後加入1.64 ml濃鹽酸溶液(11M)。在20℃下攪拌反應混合物30分鐘，然後在減壓下濃縮。在0℃下於甲基第三丁基醚中攪拌反應混合物。藉由過濾分離固體形式之產物，產率為83%，及化學純度為99%。
    熔點：126℃ 步驟D：4-{3-[順-六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺鹽酸鹽
    將915 mg步驟C中所得之產物、1.65 g三乙醯氧基硼氫化鈉、45 ml THF及7.5 ml原甲酸三甲酯添加至反應器中。然後添加1 g製備2中所得之化合物。在40℃下加熱反應混合物50分鐘，然後冷卻至環境溫度。然後添加NaHCO3飽和溶液。用乙酸乙酯萃取水相，然後合併有機相並用水清洗。於MgSO4上乾燥有機相，過濾並在減壓下濃縮。在鹽酸存在下將殘餘物懸浮於異丙醇/水混合物中。在40℃下加熱反應混合物，然後冷卻至5℃。藉由過濾分離固體形式之產物，產率為33%，及化學純度為98%。
    由此所形成之產物之鑒定，使用實例4至5中所提供的技術，證實得到鹽酸鹽之晶形I。 實例4：4-{3-[順-六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺鹽酸鹽之晶形I
    在含有2個不鏽鋼球之25-ml不鏽鋼罐中，於100 μL無水乙醇/200 mg活性成份存在下以30 Hz研磨根據實例1至3之一者中所描述之製程所得到之樣品30秒，然後記錄X-射線繞射圖。
    使用具有X'Celerator偵測器之PANalytical X'Pert Pro MPD繞射儀在以下條件下記錄數據：- 電壓45 kV，電流40 mA，- 座架：θ/θ，- 陽極：銅，- K α-1波長：1.54060 Å，- K α-2波長：1.54443 Å，- K α-2/K α-1比：0.5- 測定模式：自3°至55°連續測量(布拉格(Bragg's)角2θ)，增量為0.017°，- 每步驟測量時間：35.53 s。
    由此得到之4-{3-[順-六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺鹽酸鹽之晶形I之X-射線粉末繞射圖係依據射線位置(布拉格(Bragg's)角2θ，以度數±0.2°表示)、晶面間距(以Å表示)及相對強度(表示為相對最高強度線之百分比)表示。將顯著線整理於下表中：
    由此測量以下參數：- 單斜晶晶胞，- 晶胞參數：a=10.6621 Å，b=10.4945 Å，c=15.6542 Å，β=101.949°- 空間群：P 1 21/c 1(14)- 含於晶胞之分子數量：4- 晶胞體積：V晶胞=1713.637 Å3- 密度：d=1.2590 g/cm3。 實例5：4-{3-[順-六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺鹽酸鹽之晶形I
    4-{3-[順-六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺鹽酸鹽之晶形I係由拉曼光譜表徵。使用CCD偵測器以反射模式(PerkinElmer)及傳輸模式(鈷)記錄光譜，雷射焦點分別為785 nm及830 nm。波長轉換取決於材料且為該材料之特徵，此允許分析所研究樣品之化學成分及分子排列。取得光譜：- 反射模式，雷射功率400 mW，光斑尺寸100 μm，5秒之五次曝露及2 cm-1之光譜分辨率，- 傳輸模式，雷射功率650 mW，光斑尺寸4 mm，3秒之二十次曝露及2 cm-1之光譜分辨率所探查之光譜範圍為0至3278 cm-1(反射模式)及37至2400 cm-1(傳輸模式)。
    在以下位置發現顯著峰：1676 cm-1、1606 cm-1、1564 cm-1、1152 cm-1、830 cm-1及296 cm-1。 實例6：4-{3-[順-六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺之游離鹼之晶形I
    使用具有X'Celerator偵測器之PANalytical X'Pert Pro MPD繞射儀在以下條件下記錄數據：- 電壓45 kV，電流40 mA，- 座架：θ/θ，- 陽極：銅，- K α-1波長：1.54060 Å，- K α-2波長：1.54443 Å，- K α-2/K α-1比：0.5- 測定模式：自3°至55°連續測量(布拉格(Bragg's)角2θ)，增量為0.017°，- 每步驟測量時間：35.53 s。
    根據實例1至3之一者的方法所得到之4-{3-[順-六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺之游離鹼之晶形I之X-射線粉末繞射圖係依據射線位置(布拉格(Bragg's)角2θ，以度數±0.2°表示)、晶面間距(以Å表示)及相對強度(表示為相對最高強度線之百分比)表示。將顯著線整理於下表中： 實例7：4-{3-[順-六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺之游離鹼之晶形I
    4-{3-[順-六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺之游離鹼之晶形I係由拉曼光譜表徵。使用CCD偵測器以傳輸模式(鈷)記錄光譜，雷射焦點為830 nm。波長轉換取決於材料且為該材料之特徵，此允許分析所研究樣品之化學成分及分子排列。取得光譜：雷射功率650 mW，光斑尺寸4 mm，0.9秒之二十次曝露及2 cm-1之光譜分辨率。所探查之光譜範圍37至2400 cm-1。
    在以下位置發現顯著峰：292 cm-1、618 cm-1、1045 cm-1、1483 cm-1、1568 cm-1、1683 cm-1。 實例8：4-{3-[順-六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺之游離鹼之晶形I
    4-{3-[順-六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺之游離鹼之晶形I亦係由固態NMR光譜表徵。在環境溫度下使用具有4-mm CP/MAS SB VTN型探針之Bruker SB Avance光譜儀在以下條件下記錄固態13C NMR光譜：- 頻率：125.76 MHz，- 光譜寬度：40 kHz，- 魔角旋轉速率：13 kHz，- 脈衝程序：具有SPINAL64去耦之交叉極化(去耦功率80 kHz)，- 循環延遲：10 s，- 收集時間：47 ms，- 接觸時間：4 ms，- 掃描次數：4096。
    將由此得到之光譜參考相對於金剛烷樣品。
    將所檢測之峰整理於下表中(以ppm±0.2 ppm表示)： 實例9：醫藥組合物
    用於製備1000個各含5 mg活性成份之錠劑之配方(以當量鹼表示)：實例1之化合物(以當量鹼表示)............................5 g玉米澱粉.........................................................20 g麥芽糊精..........................................................7.5 g膠體二氧化矽...................................................0.2 g羧甲基澱粉鈉...................................................3 g硬脂酸鎂..........................................................1 g乳糖...............................................................65 g
    权利要求:
    Claims (47)
    [1] 一種工業合成式(I)化合物之方法： 該方法之特徵為由式(II)化合物： 與氨在高於100℃之溫度下反應，以形成式(III)化合物： 使其還原以產生式(IV)之雙環胺： 隨後，使後者化合物：-在鹼性條件下，於極性介質中，與式(V)化合物進行偶聯反應： 其中Y代表-CH2-Hal，其中Hal為鹵素或基團-CH2-OSO2-R，其中R為(C1-C6)烷基基團或-C6H4-CH3基團，-或於酸性介質中與式(V')化合物進行還原胺化作用： 其中R'及R"獨立於彼此代表(C1-C6)烷基基團，或R'及R"一起形成基團-(CH2)n-，其中n=2-3，或基團R'及R"之一者代表氫原子，另一者代表(C1-C6)烷基基團，-或與式(V")化合物進行還原胺化作用： 以產生式(I)化合物之游離鹼，其置於HCl存在下，以形成式(I)化合物，以固體形式分離。
    [2] 如請求項1之合成式(I)化合物之方法，其中使在式(II)化合物與氨之反應結束時所得反應混合物進行熱解。
    [3] 如請求項2之合成式(I)化合物之方法，其中該熱解宜在高於或等於200℃之溫度下進行。
    [4] 如請求項2之合成式(I)化合物之方法，其中該熱解宜在高於或等於280℃之溫度下進行。
    [5] 如請求項1之合成式(I)化合物之方法，其中式(III)化合物轉化為式(IV)化合物係在氫及金屬或含金屬之觸媒存在下進行。
    [6] 如請求項1之合成式(I)化合物之方法，其中該式(V)化合物為4-(3-氯丙氧基)苯甲醯胺。
    [7] 如請求項1之合成式(I)化合物之方法，其中該式(IV)化合物與式(V)化合物之偶聯反應係在碳酸鹽、胺或氫氧化物存在下進行。
    [8] 如請求項1之合成式(I)化合物之方法，其中該式(IV)化合物與式(V)化合物之偶聯反應係在碳酸鉀或三乙胺存在下進行。
    [9] 如請求項1之合成式(I)化合物之方法，其中式(IV)化合物與式(V)化合物之偶聯反應係在由一種或多種選自水、醇、酮、醚、醯胺、DMSO及乙腈之極性溶劑組成之極性介質中進行。
    [10] 如請求項1之合成式(I)化合物之方法，其中式(IV)化合物與式(V)化合物之偶聯反應係在水/乙腈混合物或水/異丙醇混合物中進行。
    [11] 如請求項1之合成式(I)化合物之方法，其中在HCl存在下形成鹽之步驟係在選自水、丙酮及醇之溶劑中進行。
    [12] 如請求項1之合成式(I)化合物之方法，其中在HCl存在下形成鹽之步驟係在丙酮或異丙醇中進行。
    [13] 如請求項1至6中之一項之合成式(I)化合物之方法，其中使該式(I)化合物進行再結晶。
    [14] 一種如請求項1之式(V)化合物，其中Y代表基團-CH2-OSO2-R，其中R為(C1-C6)烷基基團或-C6H4-CH3基團，其作為合成式(I)化合物之中間產物。
    [15] 一種以如請求項1或14之式(V)化合物於合成式(I)化合物上之用途。
    [16] 一種如請求項1之式(V')化合物，其作為合成式(I)化合物之中間產物。
    [17] 如請求項16之式(V')化合物，其為4-(3,3-二乙氧基丙氧基)苯甲醯胺。
    [18] 一種以如請求項16或17之式(V')化合物於合成式(I)化合物上之用途。
    [19] 一種以如請求項1之式(V")化合物於合成式(I)化合物上之用途。
    [20] 一種如請求項1之式(I)化合物之晶形I： 其中X-射線粉末繞射圖具有如下繞射線(布拉格(Bragg's)角2θ，以度數±0.2°表示)：16.97°、17.84°、18.90°、20.32°、23.87°、27.10°、27.86°及30.34°。
    [21] 如請求項20之式(I)化合物之晶形I，其中以下X-射線粉末繞射圖係使用具有X'Celerator偵測器之PANalytical X'Pert Pro MPD繞射儀測定，且以射線位置(布拉格(Bragg's)角2θ，以度數±0.2°表示)及晶面間距d(以Å表示)表示：
    [22] 如請求項20或21之式(I)化合物之晶形I，其中拉曼光譜在位置1606 cm-1或1676 cm-1具有顯著峰。
    [23] 如請求項20至22中之一項之式(I)化合物之晶形I，其中拉曼光譜在位置1676 cm-1、1606 cm-1、1564 cm-1、1152 cm-1、830 cm-1及296 cm-1具有顯著峰。
    [24] 一種醫藥組合物，其包括作為活性成份之如請求項20至23中之一項之4-{3-[順-六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺鹽酸鹽之晶形I，與一種或多種醫藥上可接受之無毒惰性載劑組合。
    [25] 如請求項24之醫藥組合物，其係用於治療與腦老化及神經退化性疾病相關之認知及心理-行為障礙，亦及治療情感障礙、注意力缺陷過動症候群、肥胖及疼痛。
    [26] 如請求項24之醫藥組合物，其係用於治療與阿茲海默氏病、帕金森氏症、皮克氏症(Pick's disease)、科索考夫症(Korsakoff's disease)、路易體癡呆、額葉及皮質下癡呆、額顳葉型癡呆及血管性癡呆相關之認知及心理-行為障礙。
    [27] 一種如請求項20至23中之一項之4-{3-[順-六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺鹽酸鹽之晶形I之用途，其係用於製備治療組織胺激導性系統障礙之藥物。
    [28] 一種如請求項20至23中之一項之4-{3-[順-六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺鹽酸鹽之晶形I之用途，其係用於製備欲治療與腦老化及神經退化性疾病相關之認知及心理-行為障礙，亦及治療情感障礙、注意力缺陷過動症候群、肥胖及疼痛之藥物。
    [29] 一種如請求項20至23中之一項之4-{3-[順-六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺鹽酸鹽之晶形I之用途，其係用於製備欲治療與阿茲海默氏病、帕金森氏症、皮克氏症(Pick's disease)、科索考夫症(Korsakoff's disease)、路易體癡呆、額葉及皮質下癡呆、額顳葉型癡呆及血管性癡呆相關之認知及心理-行為障礙之藥物。
    [30] 如請求項20至23中之一項之4-{3-[順-六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺鹽酸鹽之晶形I，其係用於治療組織胺激導性系統障礙。
    [31] 如請求項20至23中之一項之4-{3-[順-六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺鹽酸鹽之晶形I，其係用於治療與腦老化及神經退化性疾病相關之認知及心理-行為障礙，亦及治療情感障礙、注意力缺陷過動症候群、肥胖及疼痛。
    [32] 如請求項20至23中之一項之4-{3-[順-六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲醯胺鹽酸鹽之晶形I，其係用於治療與阿茲海默氏病、帕金森氏症、皮克氏症(Pick's disease)、科索考夫症(Korsakoff's disease)、路易體癡呆、額葉及皮質下癡呆、額顳葉型癡呆及血管性癡呆相關之認知及心理-行為障礙。
    [33] 一種如請求項1之式(I)化合物之游離鹼之晶形I， 其中X-射線粉末繞射圖具有以下繞射線(布拉格(Bragg's)角2θ，以度數±0.2°表示)：6.25°、12.55°、17.74°、18.19°、19.43°、20.72°、21.00°、23.50°及27.00°。
    [34] 如請求項33之式(I)化合物之游離鹼之晶形I，其中以下X-射線粉末繞射圖係由具有X'Celerator偵測器之PANalytical X'Pert Pro MPD繞射儀測定，且依據射線位置(布拉格(Bragg's)角2θ，以度數±0.2°表示)及晶面間距d(以Å表示)表示：
    [35] 如請求項33或34之式(I)化合物之游離鹼之晶形I，其中拉曼光譜在位置1683 cm-1具有顯著峰。
    [36] 如請求項33至35中之一項之式(I)化合物之游離鹼之晶形I，其中拉曼光譜在位置292 cm-1、618 cm-1、1045 cm-1、1483 cm-1、1568 cm-1、1683 cm-1具有顯著峰。
    [37] 一種如請求項1之式(I)化合物之游離鹼之晶形I， 其中固態13C CP/MAS NMR光譜具有以下峰(以ppm±0.2 ppm表示)：112.2 ppm、119.2 ppm、127.2 ppm、128.6 ppm、132.4 ppm、162.2 ppm及173.2 ppm。
    [38] 如請求項37之式(I)化合物之游離鹼之晶形I，其中固態13C CP/MAS NMR光譜具有以下峰(以ppm±0.2 ppm表示)：
    [39] 一種醫藥組合物，其包括作為活性成份之如請求項33至38中之一項之式(I)化合物之游離鹼之晶形I，與一種或多種醫藥上可接受之無毒惰性載劑組合。
    [40] 如請求項39之醫藥組合物，其係用於治療與腦老化及神經退化性疾病相關之認知及心理-行為障礙，亦及治療情感障礙、注意力缺陷過動症候群、肥胖及疼痛。
    [41] 如請求項39之醫藥組合物，其係用於治療與阿茲海默氏病、帕金森氏症、皮克氏症(Pick's disease)、科索考夫症(Korsakoff's disease)、路易體癡呆、額葉及皮質下癡呆、額顳葉型癡呆及血管性癡呆相關之認知及心理-行為障礙。
    [42] 一種如請求項33至38中之一項之式(I)化合物之游離鹼之晶形I之用途，其係用於製備治療組織胺激導性系統障礙之藥物。
    [43] 一種如請求項33至38中之一項之式(I)化合物之游離鹼之晶形I之用途，其係用於製備欲治療與腦老化及神經退化性疾病相關之認知及心理-行為障礙，亦及治療情感障礙、注意力缺陷過動症候群、肥胖及疼痛之藥物。
    [44] 一種如請求項33至38中之一項之式(I)化合物之游離鹼之晶形I之用途，其係用於製備欲治療與阿茲海默氏病、帕金森氏症、皮克氏症(Pick's disease)、科索考夫症(Korsakoff's disease)、路易體癡呆、額葉及皮質下癡呆、額顳葉型癡呆及血管性癡呆相關之認知及心理-行為障礙之藥物。
    [45] 如請求項33至38中之一項之式(I)化合物之游離鹼之晶形I，其係用於治療組織胺激導性系統障礙。
    [46] 如請求項33至38中之一項之式(I)化合物之游離鹼之晶形I，其係用於治療與腦老化及神經退化性疾病相關之認知及心理-行為障礙，亦及治療情感障礙、注意力缺陷過動症候群、肥胖及疼痛。
    [47] 如請求項33至38中之一項之式(I)化合物之游離鹼之晶形I，其係用於治療與阿茲海默氏病、帕金森氏症、皮克氏症(Pick's disease)、科索考夫症(Korsakoff's disease)、路易體癡呆、額葉及皮質下癡呆、額顳葉型癡呆及血管性癡呆相關之認知及心理-行為障礙。
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
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    法律状态:
    2017-06-11| MM4A| Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees|
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    FR1101746A|FR2976285B1|2011-06-08|2011-06-08|Procede de synthese et forme cristalline du chlorhydrate de 4-{3-[cis-hexahydrocypenta[c]pyrrol-2-yl]propoxy}benzamide ainsi que les compositions pharmaceutiques qui la contiennent|
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